贞观四年（630年）正月，朔风凛冽，李靖率领三千精锐骑兵，冒着严寒，从马邑出发，向恶阳岭挺进。颉利没有想到唐军会突如其来，兵将相顾，无不大惊失色。他们判定：如果唐兵不倾国而来，李靖决不会孤军深入，于是“一日数惊”。李靖探知这一消息，密令间谍离间颉利心腹，使其亲信康苏密前来投降。李靖迅即进击定襄，在夜幕掩护下，一举攻入城内，俘获了隋齐王杨暕之子杨政道及原隋萧皇后，颉利仓皇逃往碛口（今内蒙二连浩特西南）。李靖因军功进封代国公，增加食邑三千户，赐物六百段及名马、宝器等。
李世民高兴地对大臣说：“汉朝李陵带领五千步卒进攻匈奴，最后落得归降匈奴的下场，尚且得以留名青史。李靖以三千骑兵深入敌境，攻克定襄，威振北狄，这是古今所没有的奇勋，足以雪往年在渭水与突厥结盟之耻。”
李靖胜利进军的同时，李积也率军从云中（今山西大同）出发，与突厥军在白道（今内蒙呼和浩特北）遭遇。唐军奋力冲杀，把突厥军打得溃不成军。颉利一败再败，损失惨重，遂退守铁山，收集残兵败将，只剩下几万人马。颉利可汗处于山穷水尽的境地，他派执失思力入朝请罪，请求举国归附唐朝，并表示愿意入朝。其实，他内心尚犹豫未决，意欲赢得时间，以苟延残喘，俟草青马肥之时，逃到大漠以北，以卷土重来。
李世民再任李靖为定襄道行军总管，率军迎接颉利。同年二月，又派鸿胪卿唐俭、将军安修仁去抚慰颉利，李靖揣摩到李世民这样做的真实意图。前来会合的李积也和李靖商议说：“颉利虽然战败，人马还多，如果走过沙漠，得到九姓铁勒的庇护，道路遥远险阻，就很难追上他们了。如今下诏派唐俭到那里去，突厥必定放松戒备，我们随后去袭击，这样就可以不战而平定贼寇了。”李靖闻言大喜，握着手腕高兴地说：“您的这番话，就是韩信灭田横的策略啊。”他又对张公谨说：“使者到了颉利那里，突厥必定会放松戒备。我们就乘此良机，选拔精骑一万，携带二十天的军粮，带兵从白道袭击突厥。”张公谨说：“陛下已经下诏准许颉利可汗归降，朝廷派去的使者也在那里，恐怕不宜去讨伐进击。”李靖说：“这正是用兵的良机，时机不可错过，这就是韩信能消灭齐国的道理。像唐俭等使者即使因此遭到不测，又有什么可惜的呢。”于是一起定计。李靖率兵连夜出发，李积领军跟进。
李靖率军进至阴山，遇到突厥斥候千余帐，一战而全部俘获，命与唐军同行。这时，颉利见到唐俭等人，放松了戒备。唐军前锋苏定方率领的两百余骑又乘着大雾，悄然疾行，直到距牙帐七里远的地方才被发觉。颉利慌忙骑马逃走，突厥军四散而逃。李靖大军随之赶到，杀敌一万余人，俘虏十几万，缴获牛羊数十万只（头），并擒获颉利之子叠罗施，杀死隋义成公主。颉利可汗率万余人想北过大漠，投奔沙钵罗设阿史那苏尼失，在碛口被李积阻拦，不能北逃，其首领大多投降。不久，颉利被行军副总管张宝相擒获，并送到京师。东突厥从此灭亡……
隋朝以来，突厥是西北的强国。李靖等灭亡东突厥，不仅解除了唐朝西北边境的祸患，而且也洗刷了李渊与李世民向突厥屈尊的耻辱。唐朝的疆域大为扩展，得以“斥地自阴山北至大漠矣”。因此，李世民颇有感慨地说：“我听说君主忧愁臣觉得耻辱，君主受辱臣甘愿赴死。从前大唐草创之时，太上皇因为百姓的缘故，向突厥称臣，我为此常常痛心疾首，立志要剪灭突厥，为此坐不安席，食不甘味。现在只暂时调动一部分军队，就无往不胜，使单于归顺，终于洗雪当年称臣的耻辱！”为此大赦天下，连续五日举宴庆祝。太上皇李渊也欣喜万分，他把李世民及贵臣十几人，还有诸王、王妃、公主等召至凌烟阁，设宴庆祝。李渊一时兴起，还亲自弹起了琵琶，李世民起舞，大臣们也接连起身举杯祝贺，一直延续到深夜。
李靖虽在战场上勇猛善战，却性情沉厚。事后，御史大夫萧瑀（此处说法取自《新唐书》，有争议，《旧唐书》称为温彦博）劾奏李靖治军无方，在袭破颉利可汗牙帐时，一些珍宝文物，都被兵士抢掠一空，请求司法部门予以审查。李世民训责李靖，李靖叩首谢罪。过了好久，李世民对李靖说：“隋朝的将领史万岁打败了达头可汗，可是隋朝不予奖赏，因此导致灭亡。朕就不是这样，应当赦免你治军无方的罪，记录你击败突厥的功勋。”于是下诏加封李靖为左光禄大夫，赐绢千匹，增加实封食邑（达到五百户）。不久，李世民又对李靖说：“以前有人诽谤你，现在朕已经明白了真相，你千万不要把这事放在心里。”再赐绢二千匹。八月，李靖被擢升为尚书右仆射，成为实际的宰相，地位仅次于左仆射房玄龄。李靖生性沉稳厚重，平时与朝臣商议国事时，总是恭谨温顺，像是不会说话一样……
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李靖在青少年时曾锐意进取，然而一旦富贵在身，又深惧盈满，能知足而退。到了贞观八年（634年）十月，李靖被授为畿内道大使，作为巡察全国、考察风评的十三位特使之一。不久后，他即以足疾辞任，表奏中的言辞恳切。李世民明白他的心意，并十分欣赏他的这一举动，派中书侍郎岑文本转告他说：“朕纵观从古至今的历史，身处富贵而能知足的人很少。他们不论愚智，都不能有自知之明，才能即使不能胜任，也竭力想要任职，纵然有疾病，还自己勉强为官，不肯放弃职权。您能够识大体，见识深远够得上是可嘉的了，朕现在不仅成全您的美德，还想让您成为一代楷模。”特颁下诏书，加授他为特进（文散官，正二品），赐物千段，尚乘马两匹；如足疾稍好一些，每二三天可到中书、门下平章政事。贞观九年（635年）正月，李世民又赐给李靖灵寿木手杖，以帮助腿脚不方便的他使用……
此事还未过两个月，就发生了吐谷浑进犯凉州的事件，朝廷决定兴兵反击。在任命统帅时，李世民自然想到了李靖，认为他是最为合适的人选，可惜足疾未愈。而这位年逾花甲的将军一听到朝廷将远征吐谷浑的消息，顿时精神抖擞，他顾不上足疾与年事已高，主动求见房玄龄，请求挂帅远征。李世民大喜过望，这年十二月，即任命李靖为西海道行军大总管，又分别任命兵部尚书侯君集、刑部尚书李道宗、凉州都督李大亮、右卫将军李道彦、利州刺史高甑生等五人为各道行军总管，统由李靖指挥。于是一场大规模的反击吐谷浑的战争序幕拉开了。李靖奉命赴任之时，正值寒冬腊月季节。他一路踏着冰雪，风餐露宿，备尝艰辛。翌年闰四月，唐军在库山（在今青海天峻）与吐谷浑交战，李道宗部大败吐谷浑，唐军首战告捷。狡诈的吐谷浑伏允可汗一面往西败退，一面令人把野草烧光，以断绝唐军马草。干草已被烧光，春草尚未萌生，诸将大都认为战马瘦弱，不可长途追击。侯君集认为吐谷浑已“鼠逃鸟散，斥候亦绝，君臣携离，父子相失，取之易如拾芥，此而不乘，后必悔之”，李靖完全赞同他的意见，决定不给敌人喘息的机会，于是兵分两路：李靖与薛万均、李大亮等从北道；侯君集、李道宗从南道。两路大军一齐进发。李靖亲自率领的北路军进展顺利。不几天，其部将薛孤儿于曼头山（今属青海）击败吐谷浑军，杀其名王，用缴获的大批牛羊充作军食。接着李靖的主力也先后于牛心堆、赤水源两次大败吐谷浑军。侯君集、李道宗所率南路军深入荒漠二千余里，克服了种种困难，长途奔袭，到了五月，终于在乌海（今青海兴海）追上了伏允可汗，又大败其军，俘获了其名王。薛万均等于赤海击败吐谷浑的天柱王军……
李靖都督各军继续进击，又连战告捷。李大亮军于蜀浑山击败吐谷浑军，获其名王二十人。部将执失思力也在居茹川击败吐谷浑军。唐军乘胜进军，经过积石山河源，一直打到吐谷浑西陲且末（今新疆且末）。部将契苾何力追击伏允可汗，破其牙帐，杀数千人，缴获牛羊二十多万头（只），并俘虏了其妻子。
伏允可汗率一千多骑兵逃到碛中，已到了山穷水尽的地步，部下纷纷离散。不久，伏允可汗为部下所杀。其长子大宁王慕容顺杀死天柱王，率众降唐。李靖率军经过了两个月的浴血奋战，攻灭了吐谷浑，并向京师告捷。唐朝为了控制吐谷浑旧境，封慕容顺为西平郡王、趉故吕乌甘豆可汗，并留下李大亮协助防守。
李靖在进击吐谷浑时，盐泽道总管高甑生未按期到达，贻误了军机，受到李靖的责备。高甑生心怀不满，战事结束后，即串通广州都督府长史唐奉义诬告李靖谋反。李世民下令调查此事，弄清真相，判定高甑生以诬罔罪减死，流放边疆。从此，李靖“乃阖门自守，杜绝宾客，虽亲戚不得妄进”。
贞观十一年（637年），李世民改封李靖为卫国公，并依照当时推行的世袭刺史制，授他为濮州刺史，允许世袭。后因他故而未执行。
贞观十四年（640年），李靖的妻子去世，李世民诏令其坟茔规格依照汉代卫青、霍去病的旧例，把坟墓修筑成突厥境内的铁山、吐谷浑境内的积石山的形状，以此表彰李靖特殊的战绩……
贞观十七年（643年）二月，李世民命人画二十四功臣图于太极宫凌烟阁，李靖名列其中，位于第八名（参见词条凌烟阁二十四功臣）。同年，太子李承乾谋反案发生，李靖的长子李德謇因与太子友善而坐罪，判决流放于岭南。李世民体念李靖的功劳，特诏改配于吴郡。
贞观十八年（644年），李世民亲自到李靖的府第问候病情，还赐绢五百匹，晋其位为开府仪同三司。二月，李世民准备亲征高丽，把李靖召入阁内，赐坐后问道：“您在南边平定吴会，北边扫清沙漠突厥，西边安定吐谷浑慕容，只有东边的高丽没有征服，您意下如何？”这位年过七旬的老将虽染病在身，仍表示愿意从行，对李世民说：“我过去凭借天子的威力，做了点微小的贡献，现在已是残年朽骨，应该随从这次出征。陛下如果不嫌弃，老臣的病就要好了。”李世民哀怜他瘦弱衰老，没有同意。
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贞观二十一年（647年）正月，铁勒诸部提出修筑“参天可汗道”，设置驿站交通。李靖赞成此议，并提出蕃、汉互用的策略。
贞观二十三年（649年），李靖病情恶化，当时也已病重的李世民亲临病榻慰问。他见李靖病危，涕泪俱下，十分难过地对李靖说：“您是朕平生故人，对国家有功。如今病到这种地步，朕为您感到担忧。”同年五月十八日（7月2日），李靖溘然长逝，享年七十九岁。李世民下诏，册赠他为司徒、并州都督，赐班剑、羽葆、鼓吹，陪葬昭陵，谥号为“景武”
神龙元年（705年）七月，唐廷追封前代功臣二十五家，李靖便在名单之上。天宝六载（747年）正月，李靖与太尉长孙无忌、司空杜如晦一同配享太宗庙廷。上元元年（760年），李靖成为武成王庙中配享的十位历代名将之一，同时代被列入“武庙十哲”的只有英国公李积建中元年（780年）九月，唐德宗评定前代功臣，李靖等二十四人被定为第一等。十二月，朝廷将“国初以来将相功臣”功勋卓着者分为二等（上等、次等）。经过评定，李靖等三十四人被定为功臣上等。到晚唐时期，李靖逐渐被神化。后唐天成二年（927年），后唐明宗特赠李靖为太保。后晋天福二年（937年），后晋高祖追封李靖为灵显王。到宋徽宗时，李靖又被宋室追封为“惠武侯”。宋孝宗、宁宗相继升为“忠惠景武公”“忠烈王”“辅世忠烈王”“辅世灵佑忠烈王”。唐宋之世，有不少道家方术的着作，亦假李靖的名义而刊行，认为他精于这些道术。开宝三年（970年），宋太祖为李靖等“前代功臣烈士”专门设置守冢人。宣和五年（1123年），宋室为古代名将设庙，七十二位名将中亦包括李靖。在北宋年间成书的《十七史百将传》中，李靖亦位列其中。洪武二十一年（1388年），明太祖取古今功臣三十七人配享历代帝王庙，其中就有李靖。至清代，李靖的塑像还被请到太庙中，成为四十一位陪臣之一，与历代帝王共享皇家祭祀……