马援曾经患病，而梁松前往看望，在床边向马援行礼，马援没有回礼。

梁松走后，马援的儿子说：“梁松是陛下的女婿，贵重朝廷，公卿以下莫不害怕，大人为何独不答礼他？”马援说：“我是梁松父亲的朋友，就算他显贵，怎能失掉长幼的辈份呢？”梁松因此记恨马援，这便是马援太过耿直，方才招致后面的祸事了。

建武二十四年（48年），南方武陵郡五溪蛮暴动，武威将军刘尚前去征剿，冒进深入，结果全军覆没。

马援时年六十二岁，请命南征。刘秀考虑他年事已高，而出征在外，亲冒矢石，军务烦剧，实非易事，没有答应他的请求。

马援当面向刘秀请战，说：“臣还能披甲上马。”刘秀让他试试，马援披甲持兵，飞身上马，手扶马鞍，四方顾盼，一时须发飘飘，神采飞扬，真可谓烈士暮年，老当益壮。

刘秀见马援豪气不除，雄心未已，很受感动，笑道：“这个老头好健康啊！”于是派马援率领中郎将马武、耿舒、刘匡、孙永等人率四万人远征武陵。

出征前，亲友来给马援送行。马援对老友谒者杜愔说：“我受国家厚恩，年龄紧迫余日已经不多，时常以不能死于国事而恐惧，现在获得出征机会，死了也心甘瞑目，害怕的是一些长者家儿或在左右，或参与后事，特别难以调遣，我独为此耿耿于心啊。”

建武二十五年（49年），马援率部到达临乡，蛮兵来攻，马援迎击，大败蛮兵，斩俘两千余人，蛮兵逃入竹林中。

此前，当部队到下隽时，有两条路可走，一是经壶头山，一是经充县。

经壶头山，路近，但山高水险，经充县，路远，粮运不便，但道途平坦。

究竟该从哪儿进发，刘秀开始也拿不定主意。耿舒，就是马援在出发时说的那些权贵子弟中的一个，想从充县出发，而马援则认为，进军充县，耗日费粮，不如直进壶头，扼其咽喉，充县的蛮兵定会不攻自破。

两个人意见不一致，便上表说明情况，请皇帝裁决，皇帝同意马援的意见。

三月，马援率军进驻壶头，蛮兵据高凭险，紧守关隘，水势湍急，汉军船只难以前进。

加上天气酷热难当，好多士兵得了暑疫等传染病而死，马援也身患重病，部队陷入困境。