七月，复起用熊廷弼为辽东经略，以王化贞为辽东巡抚。

然王化贞主主动出击，熊廷弼主积极防御，经抚不和。熹宗纳王化贞之议，致广宁失陷。

后又因谗言，将熊廷弼下狱，不久斩首，传首九边，使辽东防务陷危机。

天启五年四月，阉党霍维华上疏，求将“梃击”“红丸”“移宫”三案全面翻案，熹宗许之。

翻案之际，阉党欲将新官方结论写入史书。

天启六年，熹宗颁圣旨，准礼科给事中杨所修之修书建议，定名其书为《三朝要典》。

天启六年正月，熹宗信谗言罢辽东经略孙承宗。

然其将领袁崇焕获宁远保卫战之胜。三月，熹宗任袁崇焕为辽东巡抚，袁崇焕又取宁锦大捷。

同年五月，北京王恭厂发生大爆炸，伤亡惨重。

熹宗宠幸乳母客氏与太监魏忠贤。

二人因熹宗之宠，受重用优待，为东林派官吏所反对，然得东林党政敌之支持，遂与东林党政敌成阉党。

天启四年六月一日，杨涟上弹劾魏忠贤二十四罪疏。

客氏与司礼监太监王体乾于熹宗旁进谗言，为魏忠贤开脱。

熹宗下诏，留魏忠贤之职，始疏远杨涟。致东林党人屡遭魏忠贤迫害。

在魏忠贤谗言下，熹宗贬斥东林党之赵南星、高攀龙等，革杨涟、左光斗等人之职，任阉党顾秉乾为内阁首辅，兴迫害东林党人之大狱，如天启六年之六君子之狱、七君子之狱等。

天启五年五月，熹宗至西苑，与小太监泛舟为戏。

船至深水处翻覆，虽获救，然落下病根。

后身体稍复，又饮酒作乐，为求永生，饮“仙方灵露饮”。

天启七年八月二十二日，熹宗崩于乾清宫，终年二十三岁。

遗诏其五弟信王朱由检继位。

谥号达天阐道敦孝笃友章文襄武靖穆庄勤悊皇帝，庙号熹宗，葬于明十三陵之德陵。

【后世评价】：